辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)在治疗不孕症、维持人口数量方面作出了巨大的贡献。尽管过往它通常被认为是安全的,但越来越多的研究提示,ART可能会给后代带来多种近远期的健康风险。

在2023年7月召开的第六届同济生殖医学论坛上,中国科学院遗传与发育生物学研究所的孙方臻教授以《表观突变与疾病:试管婴儿表观突变的复杂性》为题,向我们介绍了当前最新一代ART的研究成果。最新研究表明,ART技术标准再完善及检测手段的发展有助于有效防控表观遗传疾病风险、维护ART子代安全。

辅助生殖或致基因突变?

早在30年前,英国学者Barker和Osmond就提出“成人疾病的胎源性学说”,即出生后的慢性疾病与宫内环境因素相关。研究表明,除遗传因素外,母体状况和外源环境因素暴露皆是宫内发育不良及出生后慢性疾病易感的诱因,从而使该学说逐渐拓展为“健康与疾病的发育起源”学说。在此基础上,2010年,美国学者Motrenko提出早期胚胎发育以及宫内环境异常均可能引发出生后不良健康状态,进而将胎源性疾病的概念扩展到早期胚胎发育阶段。

由于ART具有非自然的生殖特性、施于配子与胚胎发育的关键时期等背景,越来越多的研究显示,ART后代存在多种近远期健康风险,包括早产、低出生低体重、先天畸形、神经发育障碍、代谢功能异常、心血管疾病等。其中,神经、精神疾病发病机制复杂,受到学界的关注。

孙方臻教授介绍,2007年,ART安全性评估研究首个国家级大项目——“胚胎操作安全性评估研究”立项。“出生低体重”“早产”“出生缺陷”“不良妊娠”等数个母婴高风险均被证实与ART造成的医源性表现遗传突变息息相关。

孙教授举例称,ART实验技术中包括冻卵、冻精、体外受精、胚胎和囊胚的培育与冷冻等多个流程都可能导致表现突变发生。当前国际上普遍使用的卵子冷冻技术存在致多种亚细胞水平损伤和改变风险,而卵子冷冻本身亦可能影响胚胎的发育与新生儿的表观遗传变异,进而诱发疾病。

“因此,ART技术源性表观突变不容忽视。”孙教授总结道。

技术升级带来新机遇

既是挑战,也是机遇。目前,中国晚育、难育是大势所趋,这就对生育力的保护与修复提出了较高的要求。对于已成共同体的人类社会来说,优生与包括妊娠、胚胎在内的全生命周期健康是永恒的追求。

那么对于ART临床治疗来说,如何进一步提升安全性与成功率呢?一方面,建立更安全、更高效、更便捷并长期冷冻有保障的冻存技术势在必行;另一方面,为了提升下一代人口健康素质,还需要更先进的表观突变检测技术。

孙教授团队通过调整冷冻保护剂、操作流程中严格防控风险、解冻后进行损伤修复等方式,研发构建了全新的卵子冷冻技术体系,为新一代ART安全性再提升方面提供了“顶梁柱”般的支持。而孙教授早年研究发现,通过对受精卵的钙震荡现象观察,为评价男性精子活力及对胚胎发育结局影响提供了一条“康庄大道”。

对于现阶段的ART发展来说,挑战与机遇并存——大众的优生追求对ART的安全、可靠和效率等方面都提出了越来越高的要求的同时,能够抓住需求的新一代辅助生殖技术及标准也可趁势而起,带领临床医学踏上更高阶梯。